辅助生殖技术的并发症有哪些

射频消融治疗风险-激光射频消融治疗癫痫

辅助生殖技术是指通过对生殖细胞(精子或卵子)进行操作,达到帮助不孕症夫妇实现怀孕目的的一系列技术,包括人工授精、体外受精-胚胎移植(及其衍生技术,如单精子卵胞浆内注射技术、胚胎植入前诊断技术、胚胎辅助孵化技术、配子及胚胎冷冻保存技术等。人类应用该项技术于1978年诞生世界首例,通过我国医学、遗传学、生物学界科学家多年不懈努力,我国首例于1988年成功诞生。近10余年来,辅助生殖技术在全球发展迅速,在我国的发展更是突飞猛进,体外受精年周期数数以万计,临床妊娠率提高了10%以上,成千上万不孕症家庭受益。

但是,在患者及医师都欢欣鼓舞的同时,应用该项技术所带来的并发症也已受到业内学者的广泛关注。如何在享受新技术丰硕成果的同时,最大限度地降低并发症发生率,使患者付出最小的代价,获得最大利益,是从事辅助生殖技术工作的学者们关心的问题。

超促排卵药物引起的并发症有卵巢过度刺激综合征、血栓形成、过敏反应、卵巢肿瘤等,取卵移植手术引起的并发症有卵巢蒂扭转、盆腔出血、盆腔感染、脏器损伤、尿潴留等,与妊娠相关的并发症有多胎妊娠、异位妊娠、流产等,本文将对主要并发症的发生、诊断、治疗、预防逐一论述。

一、OHSS

1. 概念:指由于卵巢接受促性腺激素(Gn)刺激后产生的,以腹水、胸水、卵巢增大、血容量降低、血液浓缩、少尿为表现的综合征。该综合征多由促排卵治疗引发,多为医源性疾病,在超促排卵周期,其发生率约5%~8%,重度OHSS约占2%,自然排卵周期发生OHSS极为少见。

2. 发生机制:目前,OHSS发生机制仍未明确,对其解释的学说之一,认为OHSS是一种血管渗漏综合征,在控制性超排卵过程中,Gn和绒毛膜促性腺激素(hCG)的相继作用,使体内血管内皮细胞和中性粒细胞活化,释放组胺、前列腺素和血管内皮生长因子(VEGF)等炎性介质,增加血管通透性,血管内液体渗漏至第三间隙,导致水电解质紊乱、血容量不足、脏器灌注不足、器官功能障碍、浆膜腔积液。另外,肾素-血管紧张素系统也参与了OHSS的发病,研究发现,黄体生成素(LH)和hCG可启动肾素基因表达,使全身微动脉收缩,促进血管新生,使血管通透性升高。

3. 高危因素:发生OHSS的高危因素包括:(1)年轻、体重指数低的多囊卵巢综合征患者;(2)多囊卵巢疾病(polycystic ovary disease,PCOD)患者;(3)高胰岛素血症患者;(4)使用高剂量FSH(重组和尿源性无差异);(5)应用Gn释放激素激动剂(GnRHa)降调节;(6)应用hCG黄体支持。

4. 临床表现及分期:按Golan标准[3]分期。见表1。表1 Golan标准分期(略,见PDF)

按发生时间不同,OHSS的临床类型分为两种,一种为早发型,于注射hCG后3~7 d发生,病程7~10 d,其发生与外源性hCG使用有关;另一种为晚发型,于注射hCG后12~17 d发生,病程15~45 d,其发生与内源性hCG升高有关,常合并妊娠。早发型往往为自限性,对症处理后多可缓解。晚发型与妊娠相关,病程进展迅速,病情常较重,病程长,因合并妊娠,处理难度较大。部分患者早发型自限,妊娠后又发生晚发型OHSS。

另外,有些特殊类型,并未使用FSH、hCG,仍发生OHSS,如自然妊娠、克罗米芬促排卵周期、产后并发OHSS。其原因可能是血FSH受体(FSHr)基因突变,致个体对hCG的敏感性显著增加,妊娠期胎盘来源的hCG刺激FSH受体,导致卵巢多卵泡被募集等[4]。这些特殊类型OHSS往往因无明确促排卵药物应用病史、大多妊娠顺利等原因误诊,某些患者腹膜刺激可使血CA-125水平显著升高,易误诊为卵巢恶性肿瘤而行剖腹探查术,甚至切除卵巢。自发性OHSS发生比较晚,一般6~25周发生,也有产后发生,也是误诊原因之一。

5. 预测:要有效预防或减少OHSS的发生,在超促排卵过程中和胚胎移植前进行预测很有必要。对于体重指数BMI<22.5 kg/m2、基础窦卵泡数≥19个、基础LH/FSH比值≥2的年轻患者,使用FSH后优势卵泡及生长卵泡个数≥25个、获卵数≥20个、hCG日雌二醇(E2)水平≥5000 pg/ml的患者,应高度重视OHSS发生的可能性。

6. 预防措施:(1)减量或避免使用hCG:由于hCG的使用与OHSS的发病有着明确的因果关系,临床学者一直在探索如何既阻断hCG这一触发点,又不影响卵子成熟及获卵的方法。Schmidt及Isik等[5-6]研究显示,超促排卵周期使用hCG 3000~10 000 IU各个剂量进行促卵成熟,其获卵率、卵子成熟率、妊娠率无差异,相对较小剂量hCG既可触发卵子成熟,又可避免患者暴露于过大剂量hCG而发生OHSS的危险中。因此,减少hCG使用量成为降低OHSS发生率的可能方法之一。

另外,对于具有OHSS发生高风险特点的患者,不使用GnRHa进行垂体降调节,采用Gn释放激素拮抗剂抑制内源性LH峰,卵泡成熟后,利用GnRHa的起爆(flare up)效应替代hCG促卵成熟,能够极为有效地阻止OHSS的发生。

(2)口服避孕药(OC)预处理:多囊卵巢综合征患者由于体内较高的LH水平及对FSH刺激的高度敏感性,往往容易发生OHSS,通过口服避孕药2~3周期的预处理后,可以降低患者体内雄激素及LH水平,可能有利于防止超促排卵中过多卵泡生长和过高E2水平导致的OHSS发生。有研究显示[7],延长达英-35预处理时间,空卵泡率和OHSS发生率下降,受精率得到改善。

(3)减少Gn的使用量:Gn的使用是超促排卵不可避免的环节,使用剂量选择体现了医师对于该患者卵巢反应性预测的准确性。剂量过低,未达到卵泡生长所需的FSH阈值,卵泡生长受限,不能获取满意的卵泡数量和质量;剂量过高,过多卵泡生长,引起体内E2水平过高,易诱发OHSS。因此,对于具备OHSS高危因素的患者,尽量减少Gn用量,避免体内E2水平过高,也是预防OHSS发生的措施之一。但如何选择Gn的最低有效剂量,有待对患者的个体化评价。

(4)全胚冷冻:如果控制性超排卵过程中出现了优势卵泡及生长卵泡个数≥25个、获卵数≥20个、hCG日E2水平≥5000 pg/ml等情况,发生早发型OHSS风险很高。外源性hCG的作用持续7~10 d,多数患者病情轻,在此期间进行对症处理易于缓解。但一旦进行胚胎移植并妊娠,内源性hCG使得晚发型OHSS发生,且随着妊娠进展,病情加重并复杂化。因此,当患者存在OHSS高发风险时,进行全胚冷冻,待病情缓解再行解冻胚胎移植,是预防OHSS的一条有效途径。但前提是该中心胚胎实验室胚胎冷冻解冻技术值得信赖。

(5)Coasting:当控制性超排卵出现过多卵泡发育及过高E2水平时,有学者采用暂停注射Gn的方法,期待部分卵泡停止生长及闭锁,降低体内E2水平,期望达到降低OHSS发生的目的。具体操作为,当20%~30%的主导卵泡直径>15~18 mm、总卵泡数>20~30个、血清E2值>2500~6000 pg/ml时停止使用Gn,当E2值降至安全范围、FSH值降至5 IU/L时即开始注射hCG,可以部分阻止OHSS发生,或降低其严重程度。但也有研究认为,采用Coasting方案会导致获卵数下降、卵子的质量和胚胎的着床率下降。

(6)限制性促排卵方案(limited ovarian stimulation,LOS):GnRHa长方案超排卵,当最大卵泡直径达到12~14 mm时终止Gn的使用,注射hCG,称为LOS方案。其理论基础为:当卵泡直径达到12 mm时注射hCG能得到具有进一步发育能力的成熟卵母细胞,而提前注射hCG,避免了成批的小卵泡的进一步发育,控制了卵泡壁细胞的进一步增殖,减少了血管活性物质的释放,获卵数减少,注射hCG前E2水平得到控制,从而达到降低OHSS风险的目的。

7. 治疗:OHSS的处理原则是扩容、支持对症、严密监护及抗凝。

由于大量蛋白漏出使得血容量急剧减少,所以扩容是治疗OHSS的当务之急。可选择血浆、白蛋白、血浆代用品等。羟乙基淀粉是一种较好的血浆代用品,其扩容效果较好,可降低白蛋白使用量,既能降低费用,又能降低血源性感染风险。用量为500~1500 ml/d,静脉滴注。

同时,由于大量血管内液体丢失,应足量进食高蛋白液体食物,适量静脉补充液体及电解质,防止水电解质紊乱。可使用低分子右旋糖酐扩张微循环。

在充分扩容治疗后,如患者胸腹水生长过快,腹胀、胸闷症状过重,可以适当使用利尿剂、胸腹水引流等措施,以减轻症状。

应每日严密监控液体出入量、生命体征、血液浓缩状态、电解质紊乱情况,及时对症处理。对于出现高凝状态患者,应给予适当抗凝治疗,预防血栓形成。

近年来,一些新的尝试也见报道。使用糖皮质激素抗炎、抗水钠潴留,在hCG日或取卵日开始口服泼尼松5~10 mg/d,共5~10 d,可减轻OHSS症状,降低其发生率,对妊娠结局无影响,但对胎儿的致畸作用尚无资料证实。使用小剂量多巴胺,可使肾、肠系膜与脑组织血管扩张,肾血流量增多,排钠利尿作用增强,用法为40 mg/d,3~5 μg·kg-1·min-1静滴,用药6~10 d。使用时应进行严密的心电监护,严密监测血压、心率等,确保小剂量滴入。

腹水超滤浓缩回输治疗,可保留血清中的白蛋白、维持血浆蛋白的浓度,消除腹水中大量OHSS的致病因子,也不失为一种治疗选择,但需要专门的设备及较严格的防污染措施。

近年来,中药治疗OHSS也成为中西医结合研究热点,具通利小便、恢复肾脏功能作用,药效持续和缓,如有妊娠还可同时安胎。脾肾阳虚型采用白术散合真武汤,阴虚火旺型用猪苓汤加减。

不得不提的是,心理干预对于OHSS的治疗具有很好的辅助作用,医务人员热情、真诚、和蔼的态度,采取倾听、指导、劝解、鼓励、安慰疏导的方法,同时,对家庭中的主要成员也进行心理指导,可以缓解患者对突发病情的焦虑,树立战胜疾病的信心。

二、血栓形成

控制性超排卵引起的高E2水平,血液高凝状态,是诱发血栓形成的关键。血栓形成也是OHSS非常严重的临床表现之一,文献报道[8],控制性超排卵深静脉血栓发生率为0.04%。以颈部静脉、颅内动静脉多发,也可发生于上下肢深静脉。主要症状常为上、下肢疼痛、颈痛、头痛、癫痫发作、偏瘫等。其发病机制包括:高E2水平导致血液高凝和OHSS导致的血液浓缩和凝血机制的失衡、患者局部的解剖异常以及由于患者基因突变、系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征而存在易栓症等。

国内控制性超排卵后发生血栓者也可见报道。对于控制性超排卵后并发重度OHSS的患者尤其需要提高警惕,对于患者主诉头痛、颈肩痛、四肢疼痛均不能轻易放过,需严密观察,及时进行相关检查,及时处理。对高危患者使用阿司匹林也是一种预防措施。

血栓形成的治疗方法包括:抗凝、溶栓、终止妊娠等。

三、多胎妊娠

由于辅助生殖技术期望获得较高的妊娠率,往往移植多个胚胎,引起多胚胎种植;辅助孵化技术应用,使得单卵双胎发生率增加;体外培养环境使胚胎内细胞团分离概率增加;以及胚胎培养技术提高,种植率增加,导致辅助生殖技术多胎率远远高于自然妊娠。

自然双胎妊娠发生率为1/90,三胎妊娠发生率为1/8100;而辅助生殖技术双胎妊娠发生率为20%~30%,三胎妊娠发生率为0.1%~5.0%。

众所周知,多胎妊娠是一种高危妊娠,其母婴并发症远高于单胎妊娠,因此,当多胎妊娠发生后,有必要采取介入性方式避免多胎,特别是三胎以上妊娠继续下去,这种方式即减胎术。

减胎术的途径通常有经阴道减胎术和经腹减胎术。在妊娠12周以前,常采用经阴道超声引导下减胎术。但有些学者认为,某些染色体异常的胎儿,在妊娠11~20周自然亡的概率达32%,为使异常胎儿有自然减胎的机会,应推迟至28~33周时行选择性减胎术,此时应采用超声引导下经腹减胎术。

经阴道减胎术方法有:(1)物理方法:单纯胎心穿刺法、胚体胎心抽吸法和胎儿绞杀法等。(2)化学方法:经穿刺针向胎儿心脏或心脏附近注入1~2 ml 10%氯化钾使胎心搏动停止、经穿刺针向胎儿心脏或心脏附近注入1~2 ml氯化钠等。

经腹减胎术方法有:(1)胎儿心脏或胸腔穿刺注药;(2)脐带穿刺注药;(3)胎儿心脏热凝;(4)脐带结扎。

在多胎妊娠中,存在一种特殊的形式,即单绒毛膜多胎。由于单绒毛膜多胎具有多个胎儿血液供应来自同一个胎盘、胎盘血管吻合率高达80%~100%的特点,胎儿血管内注射氯化钾等保守方法不能应用,主要通过脐带血流阻断技术来完成减胎术。

单绒毛膜多胎特有的并发症包括:双胎输血综合征、双胎反转动脉灌注、严重的双胎生长不一致以及胎儿畸形。为保证有一个正常胎儿的出生,往往需要及时行减胎术。常采用胎儿镜减胎术或宫内治疗技术。

(1)脐带血管双极电凝术:操作简单,但可能并发出血,而引起胎盘、胎儿失血;(2)射频消融术:温度较高、对胎儿有损害,容易出现断端出血;(3)脐带血管结扎术:要求技术水平高,利用激光凝固胎盘血管交通支,常用于双胎输血综合征。

四、异位妊娠

自然妊娠异位妊娠发生率为1.9%,而IVF妊娠周期异位妊娠发生率为2.1%~9.4%。

1. 异位妊娠发生的危险因素有:(1)输卵管积水:逆流冲刷,干扰胚胎正常种植过程;积水导致输卵管腔增大,胚胎易进入;积水内有毒物质损伤内膜容受性,胚胎游走于输卵管种植;积水合并感染,损伤内膜容受性,胚胎游走于输卵管种植。(2)输卵管手术史,使进入输卵管的胚胎无法回到宫腔。(3)胚胎质量不佳,不能及时种植于子宫内膜,而游走到输卵管。(4)子宫内膜厚度、形态异常,不适合胚胎种植,胚胎游走于输卵管种植。(5)促排卵药物使用:超生理水平的雌孕激素及二者的不协调性,导致输卵管蠕动强度、频率、方向改变;超生理水平的雌孕激素及二者的不协调性,降低子宫内膜容受性。(6)移植多个胚胎,增加了胚胎种植于输卵管的概率。

2. 诊断:胚胎移植史、移植后2周血hCG值低,且无对数增长。移植后3~4周经阴道超声检查,宫内未见孕囊,附件区见混合型回声区,或附件区见妊娠囊或见原始心管搏动。值得注意的是,由于辅助生殖技术常多胚胎移植,应警惕宫内外同时妊娠发生,超声检查发现宫内妊娠囊后,认真扫查附件区是非常必要的[9]。

3. 预防:(1)提高胚胎移植技术,在超声引导下胚胎移植;避免刺激子宫引起宫缩;控制胚胎释放位置于宫腔中部;避免放置移植液过多、注液压力过高等。(2)IVF术前积极处理输卵管积水,严重积水术前行输卵管近端结扎术、输卵管切除术,反复发作积水者,抗感染治疗。(3)囊胚移植更符合胚胎发育及输送的生理时间,更易于种植于子宫内膜。

据统计,胚胎移植术后卧床时间长短与异位妊娠发生率无相关性;移植第2天或第3天胚胎与异位妊娠发生率无相关性。

4. 治疗:包括腹腔镜下输卵管切除术、药物保守治疗、开腹输卵管切除术等。

五、流产

辅助生殖技术的流产发生率较高(5%~20%),其首要相关因素为年龄。随着年龄增加,卵母细胞数量减少,质量下降,染色体异常发生率增加;年龄增加,子宫内膜对性激素反应有不同程度下降,内膜容受性下降。男方年龄≥40岁也是一个重要危险因素,这可能与精子质量下降有关。其次,既往流产史可作为预测流产的重要指标。临床资料显示:有1次流产史者,其IVF流产率为20%;2次流产史,IVF流产率为26%;3次流产史,IVF流产率为34%。所以,IVF前应仔细查找流产相关原因,尽量避免流产发生。另外,支原体、衣原体、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒感染、多囊卵巢综合征、肥胖、胰岛素抵抗、胚胎质量差、子宫内膜异位症、抗磷脂抗体阳性、凝血功能异常(如D-二聚体)也是相关因素。

预防辅助生殖技术流产的途径包括:查找并处理既往流产原因、改善内分泌环境:胰岛素增敏剂、控制性超排卵周期避免过高E2水平、减少不必要的宫腔操作、联合雌激素黄体支持、改善胚胎培养环境、提高胚胎质量等。

六、卵巢蒂扭转

应用辅助生殖技术后卵巢蒂扭转的发生率为0.1%[10]。其发病原因可能为控制性超排卵后卵巢增大、质地不均匀,剧烈活动、突然排空膀胱、肠蠕动活跃、妊娠后子宫增大等均可能导致卵巢向同一方向扭转而难以复位。

诊断:患者有控制性超排卵、取卵病史;突然的体位变化;突发下腹疼痛,局限于患侧,可放射至腰腿部,可伴恶心呕吐;超声示卵巢增大,卵巢血管多普勒无血流信号;下腹部压痛和不同程度的肌紧张、反跳痛。

治疗:原则为早期诊断、早期治疗。轻度患者可改变体位,待卵巢自然复位。重度患者首选手术治疗,先保守复位,观察卵巢血运恢复情况,卵巢坏才行切除术。另外腹腔镜或阴道超声下卵巢囊肿抽吸,减小卵巢体积,减轻重量,待自然复位,也是一种选择方案。

七、盆腔出血

盆腔出血的发生率为0.07%[11]。发生原因有:凝血功能障碍导致卵巢穿刺针眼出血或卵泡腔内出血、误穿盆腔大血管、穿刺针划伤卵巢表面或盆腔脏器表面等。

临床表现为:腹痛、腹胀、无力、恶心呕吐;下腹压痛及反跳痛,移动性浊音阳性;血压下降、脉搏增快;超声见盆腔积液,或可见不规则混合型回声。

治疗:少量出血可给予止血药、补充血容量、卧床休息,观察生命体征;大量不可控制的内出血则应立即开腹手术止血。合并血液系统疾病患者应寻求专科协助治疗。

八、盆腔感染

盆腔感染发生率为0.4%~1.3%[12]。临床表现为盆腔炎、输卵管卵巢脓肿、腹膜炎所致的腹痛、发热、白细胞升高、血沉和C反应蛋白升高、子宫直肠窝或附件区包块。发生原因有:穿刺时将阴道的病原菌带入盆腔和卵巢;曾患盆腔炎性疾病未治愈;损伤肠管引发的病原菌感染。

预防措施:IVF前进行充分的阴道准备,包括常规妇科检查、阴道微生物检查,必要的阴道清洁治疗等;取卵时避免多次经阴道穿刺。

治疗:静脉应用抗生素;脓肿引流;取消移植,全胚冷冻。

九、脏器损伤

包括阴道撕裂伤、膀胱出血、肠管损伤、输尿管损伤、盆腔神经损伤、腰椎损伤等,可根据各脏器功能障碍情况进行诊断和治疗。

十、尿潴留

辅助生殖技术手术后,少数患者膀胱内积有大量尿液而不能排出,其原因可能有:取卵术后疼痛,不敢排尿;移植术后对胚胎是否会排出的焦虑、窘迫使得排尿不能进行;膀胱损伤致膀胱内积血,阻塞尿道不能排尿;输尿管损伤。

处理:IVF术前加强患者教育,术中术后加强心理护理,进行心理疏导,采用物理疗法,热敷小腹、会、流水声诱导、膀胱前壁、底部轻柔按摩数十次。以上措施均不能缓解,有强烈尿意、腹胀难忍、叩诊膀胱充盈平脐者,可采用导尿术。发现血尿及时判断出血来源,及时进行导尿膀胱冲洗等处理。

辅助生殖技术并发症多数是由于医疗行为所致,从事辅助生殖技术的医师,在帮助患者实现生育目的的同时,应重视该项技术的安全性,预防为主,将并发症最大限度地降低,在提高临床妊娠率的同时,更应强调提高活产率(take baby home rate),做到母婴安全才是高质量的辅助生殖技术。

青岛市海慈医院的医院特长

青岛市海慈医院位于青岛市人民路4号,其骨科是青岛市十大重点专科之一,是硕士生研究生培养点。该科以创伤、矫形、康复为特色。

近年来采用国内外先进技术治疗小儿麻痹后遗症、大脑性瘫痪和各种先天性畸形,疗效满意。与美国麦山基金会合作成立的康复中心是山东省唯一一家系统的医学康复训练组织,担负着全市残联病人的康复、矫形、手术及肢具制作任务。已为来自江苏、浙江、安徽、黑龙江及山东地区的一万多患者进行了康复治疗。将中国传统疗法针灸、推拿等与现代康复治疗手法有机结合,治疗颈肩腰腿痛、骨质增生等疾病,治愈率达98%;神经外科是全市特色专科,设电生理实验室、电视监控病房等,用脑立体定向手术治疗震颤麻痹、扭转痉挛、舞蹈症等疑难病,取得了满意的临床效果。在癫痫的外科治疗方面开展了癫痫灶切除术、颞叶切除术、重要功能区致癫灶周围软脑膜下横切术,硬脑膜下电极埋藏术,杏仁核、FOREL—H区前联合定向毁损手术等,疗效良好;医院产科实行母婴同室,大力提倡母乳喂养,被授予国家级“爱婴医院”称号;眼科积极参与“视觉第一中国行动”,与贫困地区建立联系,开展小切口白内障摘除人工晶体植入术,已使3000余白内障病人重见光明。仿真义眼手术已达到真假准辨的效果。还开展了玻璃体切割术、复杂视网膜脱离治疗以及糖尿病眼疾病的激光光凝治疗;心血管内科开展的冠状动脉溶栓、支架、造影、生理心脏起搏器安装、瓣膜球囊扩张术、球囊反搏术已成常规,特别是在博士生导师杜日映教授带领下开展的射频消融术治疗心律失常等技术已经达到国内领先水平;儿科对新生儿疾病有很好的治疗效果;耳鼻喉科的喉癌切除加人工喉再造、迷路减压术治疗美尼尔氏病等技术领先;神经内科利用溶栓等先进技术治疗脑血管病疗效显著;皮肤科在治疗甲癣、、美容等方面非常有特色,还与中国预防、艾滋病学会建立了联合门诊;青岛市的肿瘤综合治疗委员会挂靠在肿瘤科,利用综合疗法治疗肿瘤取得明显效果。